Deux ans après que Cloud et ses amis aient sauvé le monde en éliminant Sephiroth , les habitants de la planète commencent à souffrir d'une maladie appellée Geostigma.

Entre-temps, Cloud s'est isolé et se trouve hanté par les démons de son passé...

Depuis sa quasi-destruction par un météore, Midgar n'est plus que l'ombre de ce qu'elle était (une mégapole économique et industrielle), et les habitants commencent petit à petit à reconstruire.

Cependant, une mystérieuse maladie, le syndrome de la cicatrice étoilée (la Geostigma), les tourmente. Cette dernière n’apporte que la mort et encore plus de désespoir dans un monde en proie à la misère, surtout après l'abandon de l'utilisation du mako.

Cloud quant à lui, devenu livreur, mène une vie calme, avec des orphelins. Tous ceux qui lui étaient chers pendant la guerre qui les opposa deux ans auparavant à la Shinra l’ont laissé avec ses stigmates du passé.

Un jour, il reçoit un appel téléphonique, lui offrant un nouveau travail en tant que garde du corps pour un mystérieux homme en fauteuil roulant, qui en faite était Rufus, président de la Shinra, visage caché derrière une aube blanche, pour le protéger contre un le gang d'un dénommé Kadaj.

Jeune et violent, Kadaj et sa bande recherchent leur « Mère ». Ainsi, ils s’en prennent aux orphelins malades protégés par Cloud afin de les endoctriner et de le faire sortir de son trou. Ils en profitent également pour s'emparer de la précieuse collection de matéria de Yuffie que Cloud gardait soigneusement dans un coffre.

Un nouveau combat est inévitable ...